我们的敌人

细菌的存在时间远远长于人类历史，约35亿年；他们的数量也比我们多。地球上的细菌比宇宙中的恒星总数还要多，仅人体内就有约40万亿个细菌。细菌的生存环境对其他生命形式来说过于恶劣:有些细菌生活在美国黄石国家公园的地热喷泉中，可以忍受接近沸点的高温；其他细菌在北冰洋冰层下半英里处(地下约800米)繁殖。

当细菌刚出现时，地球看起来与现在完全不同，因此细菌进化出令人印象深刻的能力，这使它们能够克服困难，生存下来。想想细菌刚出现的时候，我们的星球上几乎没有氧气。当一些细菌开始释放氧气时，新的细菌就会进化，它们可以更有效地利用氧气，从而获得优势。

他们对优越感的追求(无论是为了宿主的生命而留下，还是杀死宿主)是不间断的、不可避免的，甚至是达尔文式的。面对无休止的生存和繁殖竞争，随着时间的推移，细菌进化出高度复杂和多层次的防御机制，以对抗外部威胁和入侵者。这种防御机制对我们是有益的，因为对我们有益的细菌会产生化学物质，帮助我们的免疫系统对抗感染。这种机制不仅存在于肠道，也存在于肺和大脑。生活在我们肠道中的数百万细菌确保了我们的消化功能正常，并帮助我们从食物中吸收营养。然而，“入侵者”还包括抗生素。我们设计了抗生素，以有针对性的方式杀死微小但强大的生命形式——抗生素可以非常容易地伤害它们寄居的任何有机体。

我们可以把抗生素看作是一种高度专一的武器，它针对的是你体内的致病菌，而不是其他细胞。抗生素是天然产生的，科学家进一步改进了这些“精准武器”。改进过程有两个主要目标:一是杀死有害细菌，二是防止它们自我复制。为了实现这些目标中的任何一个，被有害细菌感染并患有致命疾病的患者将有更好的生存机会。

进化中的细菌防御机制威胁着最有效抗生素的应用前景。细菌的最外层有一套防御系统——细胞壁，它的功能就像一座戒备森严的城堡的墙壁。后面还有一层墙，叫内膜。就像等待城堡的军队一样，旨在杀死细菌的抗生素可以试图在防御细胞壁和内膜上开孔，发起大规模的正面进攻。一些抗生素可以阻止细菌构建完整的细胞壁。如果不能破坏“墙”或阻止细菌建造细胞壁，抗生素就会选择趁细菌不注意的时候潜入细菌深处。它们通过细菌的天然孔和开口进入，或通过脂质包膜扩散到细菌中。抗生素一旦渗透到细菌体内，主要目标只有一个:攻击细菌的指挥控制中枢，即被称为假核的复杂且形状不规则的区域。这个神经中枢是细菌的“软肋”。细菌复制和储存信息的机器，也就是它的DNA(脱氧核糖核酸)，位于伪核区。抗生素的视线正对着这个区域。

数百万年来，细菌系统已经进化到可以抵抗试图破坏其细胞壁的抗生素。细菌进化是通过基因突变实现的，有些是随机的，有些是通过其他外来细菌获得的。这些突变从亲代细菌传递给后代，使他们有能力抵抗抗生素的攻击。

变异提供的第一道防线很牛逼。任何对细菌构成威胁的抗生素都需要穿透这两道屏障——细胞壁和细胞膜。以耐万古霉素的细菌为例。万古霉素是抗生素的“最后一道防线”，用于治疗致命性感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是医院最严重、最可怕的耐药感染之一。耐万古霉素细菌可以产生与该药物识别的细胞壁在结构上完全不同的细胞壁。会发生什么？万古霉素撞上了这面面目全非的新墙，又弹了回来，因而无法完成它的工作。

细菌细胞可以收缩边界，降低细胞壁的通透性。这样可以防止特定的抗生素进入神经中枢，或者严格限制其数量。如果只有少量抗生素成功进入，抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小很多。

有效突破第一道防线的抗生素将面临第二道防线。细菌有一个最复杂的清扫和驱逐威胁的机制。这种机制使用了一种被科学家称为“主动排放泵”的结构。这种排水泵的工作原理类似于反向真空吸尘器。这些微小的泵位于细胞膜上，它们将抗生素泵出细胞。在某些情况下，细菌DNA的特定突变可以产生许多这些用于清除抗生素的外排泵。

然而，排水泵并不是细菌的最后一道防线。如果抗生素逃离了排出泵，细菌也有类似大切割刀的酶，可以切断抗生素分子，使其对细菌无害。抗生素只有完好无损才会有效。最著名的“切肉刀”就是β-内酰胺酶。这种酶会攻击和切割β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺类抗生素是最大和最广泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生物属于这一家族。如果把它们切成碎片，它们就失去了效力。

细菌防御机制还有一个策略:让抗生素额外携带物品，从而使其失效。在抗生素分子中加入细菌化学基团，使得抗生素分子变得如此巨大，以至于很难通过前进道路上的缝隙和孔洞到达它们的目的地——类核区域。抗生素分子需要保持一定的大小、形状和形态才能击中目标。请把它想象成一个微型导弹。在它爆炸之前，需要降落在堡垒深处，进入无人看守的地方。如果加大导弹的尺寸，打不中目标，就失效了。这是一些细菌采取的策略。

与此同时，细菌还有其他更惊人的防御策略:一些抗抗生素细菌可以改变目标的结构或形状。进入细菌的抗生素通常致力于寻找特定的形状和大小。他们无法识别变化的目标，因此无法完成任务。

细菌享有不太明显的好处。没有实验室，没有跨国合作，没有资金支持，没有几代科学家幸运地推动前几代科学家的研究进展和想法，细菌管理着自己所有的进化机制，发展出更有利的防御和恢复能力。他们喜欢更简单的决策链。简而言之，细菌的功能是吸收营养和自我复制，这取决于指挥链。

DNA位于假核中，即细菌内部的不规则区域。DNA拥有从复制到新陈代谢的基本过程的所有必要信息。更重要的是，这种DNA还具有在细胞中制造蛋白质的信息。它由蛋白质的氨基酸分子组成，是执行细胞功能的主要劳动力。蛋白质起着重要的作用，比如在细胞内运输营养物质，合成重要的分子。

一些抗生素针对从DNA到蛋白质的这一系列指令，目的是破坏这一自然过程，从而导致细菌的细胞死亡。为了避免这种攻击，一些细菌创造了另一个指令链，即它们创造了替代蛋白质来执行生存和复制的必要功能。最终，抗生素瞄准了原来的蛋白质，而不是新的蛋白质，从而让细菌逃脱。

细菌的多层防御机制是自然界最古老的创造之一，一直在进化，令人惊讶。在与人类共同进化发展的历史长河中，每一个节点都领先我们一步，给人类带来灾难性的后果。按照目前的发展速度，当我们的抗生素不再起作用时，后果会变得更加严重。一旦发生，常规手术如剖宫产或门诊手术都可能导致无法治愈的感染。

(摘自中信出版集团《耐药细菌简史》:[巴基斯坦]穆罕默德·h·扎曼译者:金叶)