人猴胚胎,世界首个人-猴嵌合体胚胎诞生中国科学家真敢干

日前，一个由中外科学家组成的团队发表论文，宣布构建了世界上第一个人-猴嵌合体胚胎，即同时具有人类细胞和猴细胞的胚胎。

英语中的奇美拉(Chimera)原指希腊神话中有狮头、羊身、蛇尾的怪物。现实中，为什么科学家如此执着于制作这个拼图？

“经常有朋友惊呼我们的作品太科幻太可怕了。”论文第一作者、通讯作者之一的昆明理工大学教授谭涛哭笑不得地说，“但这真的不是科学家的恶趣味，而是很有现实意义的研究工作。”

“远亲不如近邻。”为什么？

全球每年约有200万人需要器官移植来挽救生命，但目前器官的主要来源仍是捐献，缺口巨大。"非常遗憾的是，许多病人，尤其是年轻病人，在等待中死去了."谭薇说。解决这个问题的思路主要有三种:异种移植、类器官和3D打印、异种嵌合体。异种嵌合体的理想前景是让动物长出真正的人体器官用于移植。

什么样的动物适合做人体器官？科学家首先想到的是猪。“猪的器官大小、发育速度、饲养成本都是合适的，不涉及灵长类动物那样严重的伦理问题。”谭薇解释道。

然而，过去的研究表明，这些胚胎中人类细胞的嵌合体，包括常用的实验动物如猪和小鼠，是非常有限的，几乎不可能形成真正的人体器官。

2017年1月，美国索尔克生物研究所研究员吴军(现为美国西南医学研究中心助理教授)等人宣布，第一个人-猪嵌合体胚胎已成功培育，并在猪体内发育3-4周。然而，这些胚胎的嵌合效率非常低。“我猜每10万个猪细胞里可能只有不到一个人的细胞。”吴军说。

他们试图探索这种机制。2021年初，吴军联合国内的几个研究团队报告了一个奇妙的现象:早期的小鼠胚胎可以利用细胞竞争机制“杀死”外来的人类干细胞，导致人鼠嵌合胚胎的嵌合率很低。这种现象与物种亲缘关系显著相关，因为亲缘关系近的物种之间没有明显的干细胞竞争，比如老鼠和猴子。

在中科院院士季的带领下，昆明理工大学的、牛玉玉、戴绍兴与索尔克生物研究所的Juan Carlos Izpisua Belmont和吴军达成合作，希望通过研究人类细胞在早期灵长类胚胎中的嵌合过程，找到提高人类细胞在远缘物种中嵌合效率的方法。

人和猴子细胞之间的通讯信号是什么？

研究人员将人类扩增的多能干细胞(人类EPS细胞)注射到150多只食蟹猴的早期胚泡中。使用新开发的猴胚胎体外培养系统，这些胚胎存活时间达到20天，这是目前猴胚胎体外培养的极限时间。

此时嵌合体胚胎已进入原肠胚形成期，即囊胚开始分化为外胚层、中胚层和内胚层。在胚层的外层、中层和内层，研究人员观察到了嵌合现象。但是这些胚胎并没有进行体内移植，从而避免了一些可能的伦理争议。

据统计，人细胞在食蟹猴胚胎中的嵌合效率约为4%，远超以往的人猪嵌合胚胎。

“我们意识到不同物种之间的嵌合过程确实非常不同。比如人的EPS细胞在食蟹猴胚胎中很难分化成滋养层细胞，而更容易分化成上层生殖细胞。这一现象与之前的人鼠嵌合体实验明显不同。”谭薇说。

更让他们惊讶的是，随着人类细胞的注入，猴子胚胎的细胞本身在表达特征上变得像人类细胞，同时人类细胞也发生了类似的转化，变得像猴子细胞。与人类胚胎的正常发育过程相比，人猴嵌合体胚胎的发育过程较慢。

“这很有意思。”吴军说，“这表明，虽然在早期发育过程中，人类细胞和猴子细胞存在差异，但细胞之间可能存在跨物种的细胞协同作用，从而有助于人类细胞在猴子胚胎中的分化和存活。”此外，他们筛选出了许多可能与这些过程有关的细胞信号通路，并期望在未来的研究中通过调节这些信号通路来改善猪或其他远缘物种胚胎中人类细胞的嵌合体。

“这项工作为通过异种嵌合体进行器官再生提供了理论依据。与前人的工作相比，还指出种属差异是杂合性的主要障碍。”未参与此项研究的中国科学院动物研究所研究员李伟表示，“如果我们能够更好地了解导致异种嵌合体成功和失败的主要调控机制，可能会为异种嵌合体实现器官再生提供新的理论指导和技术策略。”

人猴嵌合的背后是科学家的强强联合。

首例人猴嵌合体胚胎的诞生，离不开近年来相关领域的技术进步，以及国内科研机构的布局和积累。

这项工作中使用的人类EPS细胞来自北京大学邓鸿逵教授2017年发表的一种新的多能细胞系。与传统的人类多能干细胞(hPS细胞)相比，这些细胞具有更高的嵌合能力和发育潜力。昆明理工大学新开发的猴胚胎体外培养系统也发挥了重要作用。

此前，人类与灵长类动物间嵌合体的研究受到技术、经费、实验条件和伦理规范的限制，开展的研究相对较少。可喜的是，昆明理工大学2014年成立的灵长类转化医学研究所，在灵长类生殖发育研究方面积累了丰富的经验；胡安·卡洛斯和吴军是嵌合体研究领域的知名学者——“双方优势互补，使人猴嵌合体胚胎成为可能。”谭薇说。