宫颈癌疫苗起源,宫颈癌疫苗起源于哪里

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人类乳头瘤病毒

2008年10月，三位病毒学家获得了诺贝尔生理学或医学奖。其中，法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔·西诺西(francoise Barr Sinoxi)和她的导师吕克·蒙塔尼耶(Luc Montagnier)因发现了艾滋病毒而获得了一半奖金，而德国病毒学家哈拉尔德·祖尔豪森(harald Zulhausen)则因发现了导致宫颈癌的病毒——人乳头瘤病毒而获得了另一半奖金。艾滋病是臭名昭著的，而人类乳头瘤病毒则有些鲜为人知。那么，人类乳头瘤病毒的发现为什么会被授予科学界的最高荣誉呢？导致多种癌症的病毒。

宫颈癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤，发病率居女性恶性肿瘤的第二位。2018年，全球宫颈癌新增病例估计为56.9万例，占所有癌症新增病例的5%，共导致31.1万人死亡。其中，超过85%的病例发生在发展中国家或不发达国家，宫颈癌筛查显著降低了发达国家的发病率。南方医科大学南方医院调查数据显示，我国每年新发宫颈癌11万例，死亡5万例，分别占全球发病率和死亡率的20%左右，这表明我国是世界宫颈癌高发国家。

20世纪70年代中期，harald Zulhausen首次提出宫颈癌由人乳头瘤病毒引起的猜想。几年后，他用实验验证了这个猜想。1983年和1984年，harald Zulhausen及其同事首次从宫颈癌患者组织中分离出人类乳头瘤病毒的两种最重要亚型，即HPV16和HPV18，揭示了人类乳头瘤病毒感染与宫颈癌的密切相关性。后来，经过进一步研究，科学家发现这两种亚型的人乳头瘤病毒占所有宫颈癌患者的70%以上。

人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)是一种无包膜的双链环状DNA病毒，直径约55 nm，二十面体结构，基因组约8000个碱基对。当病毒通过某种途径进入患者细胞后，其DNA被释放出来，并整合到宿主细胞的核基因组中，从而引发癌症。病毒致癌主要有两种途径:一种途径是病毒DNA会编码癌蛋白，这些癌蛋白会与人体细胞中的抑癌基因P53结合，使后者失活。由于宿主细胞不能正常凋亡，长期处于分裂状态，导致宿主细胞癌变。另一种方式是，当病毒DNA插入宿主细胞的基因组时，插入点附近的基因拷贝数不稳定，导致癌症。美国默克公司研发的九价HPV疫苗

人乳头瘤病毒感染非常常见，其传播途径主要是性传播和性行为过程中的皮肤传播。在一项对女性的长期观察数据分析中发现，18 ~ 35岁女性的检出率在42%以上。一般来说，25岁以下和65岁以上的人是人乳头瘤病毒感染的高峰期。此外，男性的感染率也较高。据湖南省人民医院研究者报告，2014年6月17日至2015年6月5日在湖南省人民医院皮肤科、泌尿外科门诊、泌尿外科门诊就诊的495例男性患者进行人乳头瘤病毒分型检测，总阳性检出率为23%。

到目前为止，人类乳头瘤病毒的200多种亚型已经被确定。大多数人乳头瘤病毒感染可以被免疫系统迅速清除，不会发展为宫颈癌，但有10多种病毒亚型属于高危亚型。除子宫颈癌外，不同亚型的人乳头瘤病毒亦可导致多种恶性肿瘤，例如皮肤鳞状细胞癌、口咽癌、肛门癌、阴茎癌及肺癌。而且不同的人乳头瘤病毒可能同时感染同一个患者，导致患者多重感染，显著增加患癌风险。疫苗的诞生

众所周知，很多由病毒引起的传染病是可以通过疫苗预防的，比如天花和流感。既然人乳头瘤病毒是宫颈癌等癌症的罪魁祸首，是否可以研发人乳头瘤病毒疫苗预防宫颈癌等癌症？中国病毒学家周建博士与澳大利亚病毒学家Ian Fraser教授合作，证明开发宫颈癌疫苗的可行性。

1990年，周建和伊恩·弗雷泽在澳大利亚昆士兰大学的实验室开始了宫颈癌疫苗的合作研究和开发。他们与其他同事一起，通过重组DNA技术表达了人类乳头瘤病毒的两种衣壳蛋白L1和L2，并产生了一种与病毒外观非常相似的病毒样颗粒。经证实不含致病DNA，但能刺激人体对人乳头瘤病毒的免疫反应。这项研究后来成为宫颈癌疫苗开发的重要基础。

1991年，两人共同申请了宫颈癌疫苗的发明专利，后来他们将这一专利授权给了美国默克公司。2006年，美国食品药品监督管理局正式批准美国默克公司研制的四价人乳头瘤病毒疫苗“Gardasil”上市申请，成为全球首个人乳头瘤病毒疫苗。在接下来的一年里，全球80多个国家和地区批准了该疫苗。该疫苗是用酿酒酵母表达4种亚型的L1病毒样颗粒，即HPV6、HPV11、HPV16和HPV18，并吸附在硫酸羟基磷酸铝佐剂上制备的。“Gardasil”在上市前经历了10多次临床试验。结果表明，该疫苗具有良好的安全性和高效性，可预防约90%的尖锐湿疣和约70%的宫颈癌。“Gardasil”的目标人群是9-26岁的女性，采用肌肉注射的方式接种疫苗，在0、2、6个月接种三针。

2014年12月，美国默克公司推出了另一款九价HPV疫苗，即“加德西9疫苗”。“Gardasil 9疫苗”也使用酿酒酵母表达9种病毒亚型的病毒样颗粒。在原有四种病毒亚型衣壳蛋白的基础上，增加了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52、HPV58等五种病毒亚型的衣壳蛋白抗原。“Gardasil 9”疫苗可预防7种高危型人乳头瘤病毒引起的约90%的宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌，低危型HPV6、HPV11引起的约90%的尖锐湿疣。“加德西9”疫苗的接种程序与“加德西9”疫苗相同。除了9-26岁的女性，还包括9-15岁的男性。

除了美国默沙东生产的两种多价疫苗，还有两种二价疫苗获准上市。其中，由英国葛兰素史克公司研发的二价HPV疫苗“慧炎康”于2007年9月首先在欧盟获批上市，随后又在美国、中国等数十个国家获批上市。该疫苗含有HPV16和HPV18的病毒样颗粒，并通过在昆虫细胞中表达重组杆状病毒来制备。可以预防70%左右的宫颈癌，但不能预防尖锐湿疣。这种疫苗的目标人群是9 ~ 45岁的女性，比美国默克公司的两种疫苗更广。另一种疫苗是厦门大学与厦门万泰沧海生物科技有限公司合作研发的国内首个HPV疫苗“心可宁”，已于2019年12月获准在国内上市。“心可宁”的目标人群是9-14岁的女性。根据涉及7372名18-45岁中国女性的临床试验结果，心可宁对HPV16和HPV18相关的上生殖道疾病和持续感染的保护率达到或接近100%。由于“心可宁”是大肠杆菌表达的HPV16和HPV18两种亚型的衣壳蛋白抗原，成本低于其他疫苗。

HPV疫苗已被证明可有效预防与宫颈癌、肛门癌、口咽癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌以及生殖器疣相关的人乳头瘤病毒感染。除了这些疫苗，科学家们还在开发含有更多抗原蛋白的多价疫苗和具有治疗功能的疫苗。目前，国药中生生物技术研究院研发的十一价疫苗已进入临床二期，而神州细胞工程有限公司与北京诺宁生物技术有限公司合作研发的十四价疫苗也已获批临床试验。接种越早，效果越好。

无论哪种HPV疫苗被批准上市，都可以对降低人乳头瘤病毒感染尤其是宫颈癌的发病率起到重要作用，而且越早接种效果越好。

据《新英格兰医学杂志》2020年10月报道，瑞典卡罗林斯卡大学和其他机构的研究人员对人乳头瘤病毒疫苗接种的效果进行了大规模监测研究。从2006年到2017年，他们随访了167.3万名10岁至30岁的瑞典女性，其中约53.8万人接受了至少一剂HPV疫苗。结果他们发现，四价人乳头瘤病毒疫苗接种在17岁之前完成，此外，18 ~ 30岁的女性接种疫苗也能降低53%的宫颈癌发病率。

2021年4月，丹麦癌症协会研究中心和其他机构的研究人员对2006年至2019年居住在丹麦的17-30岁女性进行了跟踪研究。在参与调查的86.8万名女性中，约有36.3%在16岁之前接种了人乳头瘤病毒疫苗，17-19岁和20-30岁之间的接种率分别为19.3%和2.3%。分析表明，对于16岁和17-19岁之前接种疫苗的人，宫颈癌的发病率可分别降低86%和68%，但对于20-30岁之间接种疫苗的人，没有立竿见影的效果。

综上所述，多项长期随访结果表明，人乳头瘤病毒疫苗接种可显著降低宫颈癌风险，且接种时间越早，接种年龄越小，预防宫颈癌的效果越好。