2021年6月3日,UNAIDS发布的一条新闻标题着实引人注目:四十年抗艾经验表明,2030年可实现终结艾滋病。
不管UNAIDS的野心能否在10年内实现,现存的问题仍然是人类必须面对的。
人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种感染人类免疫系统细胞的慢性病毒。20%的艾滋病患者感染艾滋病病毒后,病毒会穿过血脑屏障进入人脑,在人脑中大量繁殖,产生与艾滋病病毒相关的神经认知障碍(HAND)。
然而,抗逆转录病毒药物受到血脑屏障的限制,这也导致了艾滋病病毒只能在大脑中复制,而不能在血液中复制。因此,科学家们一直在试图解决穿越血脑屏障的问题。
最近,美国贝克曼研究所基因治疗中心的研究人员利用外来体将抗艾滋病病毒的蛋白质输送到感染艾滋病病毒的小鼠的细胞中。这种蛋白质可以附着在艾滋病病毒的遗传物质上,阻止其复制。结果显示,小鼠骨髓、脾脏和大脑中的HIV水平显著降低。
相关文章以题为“Exosome-mediatedstableepigeneticrepression of HIV-1”发表在《自然·电子学》上。
相关文章发表在《自然·电子》杂志上,标题为“外来体介导的HIV-1稳定表观遗传学”。
阻止艾滋病病毒在大脑中的复制
人类免疫缺陷病毒-1 (HIV-1)是人类免疫缺陷病毒最常见的致病株。一旦进入人体,它们会将RNA的遗传物质转化为DNA,并整合到宿主细胞的DNA中,然后病毒会劫持细胞的RNA和产生蛋白质的机器,进行新的复制。阻断艾滋病毒复制的药物被称为抗逆转录病毒疗法(ART),旨在将体内的病毒载量降低到检测不到的水平,使其无法传播给未感染的个体。这种方法已被证明在抑制病毒方面非常成功,使许多艾滋病患者能够健康长寿。然而,接受ART的人的细胞DNA中仍然存在病毒基因组的拷贝库,一旦停止治疗,这些“原病毒”就会被重新激活,产生新的病毒颗粒。此外,抗逆转录病毒药物耐药性的出现可能会挑战抗病毒治疗的疗效。
另一方面,在艾滋病患者体内,脂多糖(LPS)的含量会显著增加,而脂多糖是正常肠道菌群的组成成分。LPS进入血液后,会侵蚀血脑屏障的血管,导致血脑屏障出现裂缝,HIV感染细胞趁机进入大脑。
目前,业界提出了一种控制艾滋病病毒的“阻断锁定”机制,即阻断病毒DNA的复制,并将其有效锁定在其宿主的DNA中。
此前有报道称,病毒5’长末端重复序列(LTR)的超甲基化可导致HIV感染细胞模型和一些长期接受ART治疗的个体出现潜伏期。研究人员得出结论,5'LTR的靶向DNA甲基化可能代表了一种有前途的“阻断和锁定”策略。
因此,研究人员推测表观遗传蛋白,如DNA甲基转移酶3A(DNMT3A),可用于下调HIV-1转录。他们开发了一种针对HIV-1启动子的锌指蛋白(ZFP-362),它与DNA甲基转移酶3A的活性结构域融合,可以诱导HIV-1的长期稳定的表观遗传抑制。
“我们开发的ZPAMt蛋白质(上述蛋白质融合体)被包装成外来体纳米颗粒,可以通过表观遗传学进入细胞并沉默艾滋病病毒,”该研究的作者、加州大学洛杉矶分校教授凯文·莫里斯博士说。“我们的研究表明,这些纳米粒子可以系统地‘阻断和锁定艾滋病毒。这是“阻断和锁定”首次被成功用于治疗大脑中的艾滋病病毒。"
其中ZPAMt蛋白被设计附着在病毒复制所必需的LTR区域,该蛋白中存在一个表观遗传标记,可以改变病毒遗传信息的表达。它的作用是抑制遗传信息的表达,使病毒无法分裂繁殖。
当研究人员用外来体治疗感染艾滋病毒的小鼠时,他们发现外来体传递的蛋白质可以沉默感染艾滋病毒的细胞。此外,感染艾滋病毒的小鼠在骨髓、脾脏和大脑中的艾滋病毒表达受到抑制。
据作者介绍,这种创新技术不仅可以治疗艾滋病,还可以治疗其他疾病,包括影响大脑的疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病。
目前这项研究只在老鼠身上做过试验,作者说没有钱支持它的人体试验。10年结束太理想了。
“我们开发的ZPAMt蛋白质(上述蛋白质融合体)被包装成外来体纳米颗粒,可以通过表观遗传学进入细胞并沉默艾滋病病毒,”该研究的作者、加州大学洛杉矶分校教授凯文·莫里斯博士说。“我们的研究表明,这些纳米粒子可以系统地‘阻断和锁定艾滋病毒的表达。这是“阻断和锁定”首次被成功用于治疗大脑中的艾滋病病毒。"其中ZPAMt蛋白被设计附着在病毒复制所必需的LTR区域,该蛋白中存在一个表观遗传标记,可以改变病毒遗传信息的表达。它的作用是抑制遗传信息的表达,使病毒无法分裂繁殖。
当研究人员用外来体治疗感染艾滋病毒的小鼠时,他们发现外来体传递的蛋白质可以沉默感染艾滋病毒的细胞。此外,感染艾滋病毒的小鼠在骨髓、脾脏和大脑中的艾滋病毒表达受到抑制。
作者表示,这项创新技术不仅可以治疗艾滋病毒,还可以治疗其他疾病,包括影响大脑的疾病,如阿尔茨海默症和帕金森症。
据作者介绍,这种创新技术不仅可以治疗艾滋病病毒,还可以治疗其他疾病,包括影响大脑的疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病。
目前这项研究只在老鼠身上做过试验,作者说没有钱支持它的人体试验。
然而,在获得抗逆转录病毒治疗方面存在全球不平等,特别是对低收入国家的人口而言。2021年7月,世卫组织发布的一份报告指出,2020年,170万感染艾滋病病毒的儿童中,约有46%没有接受治疗,约有15万名儿童是新感染的。
简而言之,单靠艺术不足以帮助我们战胜艾滋病。因此,HIV预防性疫苗的开发被许多公司提上了日程。然而,艾滋病毒的多样性和病毒的免疫逃逸策略使艾滋病毒成为“我们这一代人最大的生物医学挑战”。
在艾滋病疫苗发展的三次浪潮中,其科学范式侧重于刺激免疫系统产生可使病毒失活的中和抗体。
其中,在针对T细胞的想法中,RV144试验是美国和泰国皇家政府的合作。他们从2003年9月到2009年8月在泰国招募了16402名成年人。这项试验是唯一可以证明任何现实世界有效措施的候选药物。其预防艾滋病毒感染的有效性为31.2%,但31%仍远未达到获得监管机构批准所需的数字。
例如,Mardner和Johnson Johnson刺激免疫系统的B细胞产生多种针对病毒的中和抗体。
目前已经在马德纳进行了人体临床试验。该公司希望在9月底之前招募56名没有艾滋病的健康成年人,以测试疫苗的安全性和基本免疫反应。
然而,强生公司一项名为Imbokodo的艾滋病毒疫苗IIb期临床试验失败了,因为它未能提供足够的保护。强生公司的第二项研究Mosaico将继续进行,该研究将在美国和欧洲的MSM和变性人中测试艾滋病疫苗计划的不同组成部分。
目前,全世界正在进行20多项艾滋病疫苗试验。在这个疫苗学的“新时代”,我们能否最终解决“我们这一代人最大的生物医学挑战”?只有时间能证明一切。(综合报道)(编辑/多罗米)
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