组蛋白修饰与癌症(蛋白质组学面临的挑战)

近日，国际人类蛋白质组公布了2020年度权威奖项的获奖名单。中国科学院院士、军事科学院军事医学研究所研究员贺福初获得玄学杰出成就奖蛋白质奖。

贺福初院士率先提出了蛋白质组计划的科学目标和技术路线，倡导并主导了人类组织器官上的第一个蛋白质组计划，揭示了人类第一个器官(肝脏)蛋白质组。2014年，贺福初院士牵头启动了中国蛋白质组计划(CNHPP)。该奖项是国际蛋白质组学领域对他首次提出并反复实践的“蛋白质组学驱动精准医学”概念和范式的高度认可，标志着我国蛋白质组学研究再次领先世界。

那么，什么是蛋白质组学？什么是蛋白质组学驱动的精准医疗？目前国内的研究进展如何？就这些问题，记者采访了贺福初院士。

基因组的解密需要对蛋白质组有系统的了解。

蛋白质是指由基因组、细胞或组织以及生物体表达的所有蛋白质。蛋白质组学是在整体水平上研究细胞、组织乃至整个生命中蛋白质的组成和活动规律，从而从蛋白质水平上获得对疾病发生和细胞代谢过程的整体、全面的认识的一门科学。

贺福初说:“说到蛋白质组，就不得不提基因组。和基因组蛋白质组的关系就像字典和文章元素表和化工厂的关系。随着人类和其他生物全基因组序列测序的完成，科学家们逐渐认识到，基因组只是一个写着遗传密码的‘天书’，仅仅从基因序列的角度是无法完整系统地阐明生物的功能的。”

“生命现象的许多奥秘，无法直接从基因序列中得到解答。它是蛋白质生命活动的主要执行者。如果要解密基因组，首先要系统了解蛋白质组。”何福初介绍，为此，国际权威期刊《自然·科学》于2001年2月发表了人类基因组草图，同时分别发表了相关评论和展望，认为蛋白质组学将成为新世纪最大战略资源——人类基因研究的战略制高点之一。同月，人类蛋白质组组织(HUPO)宣布成立。第二年，人类蛋白质组计划(HPP)宣布。

“人类蛋白质组计划”是继人类基因组计划(HGP)之后最大的国际科技项目，也是21世纪第一个重大国际合作项目。

“由于蛋白质组的研究对象远比基因组复杂，需要从国家战略层面统筹规划，整合国家在相关领域的研究力量，配合专项资金和资源推动。因此，在提出之初，世界上只有少数发达国家的几个尖端实验室进行了相应的研究。”何福初说。

1998年初，国家自然科学基金设立了重大项目“蛋白质形成及其动态变化的研究”。这是中国政府支持的首个蛋白质组学研究项目，为后续实施一系列蛋白质组学国家项目、走向国际前沿奠定了重要基础。

构建人类蛋白质组计划的“中国模式”

经过几年的探索和实践，我国率先提出了“人肝蛋白质组计划”(HLPP)，并提出了建立蛋白质组“两谱、两图、三库”的战略目标，即建立肝蛋白质组的表达谱、修饰谱、连锁图、定位图、样本库、数据库和抗体库。2002年，国际学术界启动了“人类肝脏蛋白质组计划”，并在凡尔赛召开的第一届HUPO会议上正式讨论通过。

2003年10月，由中国牵头、11个国家先后参与的“人类肝脏蛋白质组计划”全面启动实施。该项目是国际“人类蛋白质组计划”中首个人类组织器官的蛋白质组项目，也是首个由中国科学家发起并主导的国际大型合作项目。

“从HLPP的提议和论证到研究工作的开展，用了十几年的时间。这是“大科学工程”的重大中国实践。”贺福初说。

记者了解到，在HLPP实施过程中，中国科学家先后对中国胚胎肝组织和中国成人肝组织的蛋白质组进行了研究，鉴定出1万多种蛋白质，并利用这些数据对肝脏的生理功能进行了系统解读。

通过早期的积累，我国在蛋白质组表达谱分析的技术能力上已经达到国际先进水平。2007年，蛋白质形而上学国家重点实验室成立。2009年，在国际蛋白质标准物质的评估中，该重点实验室的技术能力排名世界前6。2018年11月，蛋白质科学研究院(北京)顺利通过国家验收。

“有了这些积累，科技部第一次整合了973计划、863计划和国际合作计划。经过几年的论证，蛋白质形而上学国家重点实验室于2014年正式启动了‘中国蛋白质组计划’。”何福初介绍，2018年项目完成时，已构建了早期肝细胞癌及癌旁组织、弥漫性胃癌及癌旁组织、肠型胃癌及癌旁组织、肺腺癌及癌旁组织的深度覆盖蛋白质表达谱，数据量达52.7 TB(TB)。在高置信度下，定量鉴定了人类表达的15553种蛋白质，获得了疾病组织信号网络调控的蛋白质表达规律，实现了潜在的分子标记。

在此基础上，CNHPP构建了一系列正常器官、组织和细胞的蛋白质定量参考光谱。它们相当于人体组织、器官、体液的蛋白质的北斗全球定位系统。”贺福初说。

用于综合分析各种人类肿瘤的蛋白质组

“‘精准’二字是医学界追求的目标，即通过对病因的精准诊断，制定相应的精准治疗方案和预防策略。”何富初指出。

随着“人类基因组计划”的完成，基因组测序技术的不断完善和生物信息学、大数据科学的快速发展，诞生了基因组学驱动的精准医学，其中最具代表性的是2006年由美国主导的“癌症基因组图谱计划”。但它仍有许多局限性。因此，在此基础上，美国于2011年启动了临床蛋白质组癌症分析项目，旨在用不同类型的癌症蛋白质组注释其基因组全景，创建蛋白质组——基因组学，其中蛋白质组依附于基因组学。

“但这种蛋白质组学研究始终无法摆脱基因组学的先天不足。”何福初告诉记者，“但我们的CNHPP计划另辟蹊径，对各种人类肿瘤进行了全面深入的蛋白质组分析。2018年，我们发表了弥漫性胃癌蛋白质组全景图，首次建立了与预后相关的蛋白质组分子分型；2019年，我们率先在《自然》杂志上发表了早期肝癌蛋白质组的分子分型并发现了新的治疗靶点，开启了蛋白质组驱动的精准医学新时代；2020年，我们在《细胞》中相继发表了非小细胞肺癌的蛋白质分子分型研究，再次证明了蛋白质组学在精准医学中的独特性和至关重要性，为我国持续引领国际蛋白质组学研究创造了有利条件。”

据记者了解，蛋白质组驱动的精准医学是中国科学家首创的精准医学新模式，是一项国际多中心、多学科协作项目。其实施的规模和复杂程度远远超过HGP，对科技、经济和社会发展的推动作用难以估量。

贺福初说，“如果说抗生素的发明引发了第一代医疗技术革命，影像学和分子医学的发展引发了第二代医疗诊断技术革命，那么蛋白质组学驱动的精准医学必然带来精准诊断和精准治疗相统一的第三代医疗革命。”

“‘中国蛋白质组’规划组下一步将在国际上部署建立蛋白质组驱动的精准医疗技术体系和行业标准，进一步提升重大疑难疾病的‘精准定位’和‘精确打击’能力。”何富初透露。