基因编辑基因重组,基因编辑发展历程

周晶晶

DNA编辑有风险。

说起当今生物学最热门的领域，非基因编辑莫属。基因是包括人类在内的所有生物的“终极密码”。如果我们掌握了修改基因的方法，就可以修改自己和后代的高矮胖瘦，智商，寿命。

现在最常用的基因编辑方法叫CRISPR/Cas9系统，是从细菌中发现的。

当病毒入侵细菌时，为了记住它，细菌会将一段病毒DNA整合到自己的染色体中。我们把这些病毒称为细菌CRISPR收集的“名片”。CRIS PR用相同重复短DNA(重复序列)的片段分离病毒DNA。当同一种病毒再次入侵时，最接近病毒DNA的重复序列会被激活，产生一种“分子剪刀”(被称为Cas的蛋白酶)，可以剪切后来入侵的病毒DNA。

所以CRISPR/Cas是基因编辑的有力工具，可以精确定点编辑基因。科学家可以在指导RNA和Cas9蛋白的参与下，通过在待编辑的DNA前放置重复序列来切割和编辑目标DNA。

但目前我们不敢轻易改变人类基因，因为一旦犯错，不仅达不到预期效果，还会产生不可控制的后果，甚至没有反悔的机会，这是很可怕的。有更安全的方法吗？RNA编辑竞争上岗。

我们先来看看遗传密码生效的过程。基因-DNA片段以自身为模板，产生与之配对的RNA片段。RNA是遗传密码的直接提供者，指导蛋白质的合成，使密码最终生效，而RNA则退居二线，默默分解。既然RNA也可以提供遗传密码，那么如果我们中途“篡改”RNA的密码，是不是也可以改变生物体的性状呢？

其实，几乎所有生物都会“篡改”R NA，复制品R NA与原模板DNA并不完全相同。比如，DNA上有一些不参与编码工作的“装饰”片段，我们称之为内含子，RNA复制了DNA后就会将这些内含子给剪掉。又比如，RNA上的一些密码会有小改动。

实际上，几乎所有生物都会对R NA进行“篡改”，复制的R NA与原始模板DNA并不完全相同。比如DNA上有一些不参与编码工作的“装饰性”片段，我们称之为内含子。RNA复制DNA后，这些内含子会被切掉。比如RNA上的一些密码会稍微改一下。

伍兹霍尔海洋研究所的生理学家约书亚·罗森塔尔(Joshua Rosenthal)在研究鱿鱼和章鱼等海洋动物的神经活动时，发现同一种动物体内传递的电信号经常发生变化，这使得他很难绘制出统一的电信号图。编码神经系统的DNA没有改变。电信号为什么会变化？后来，他终于找到了原因。原来鱿鱼和章鱼体内的RNA密码经常被改变。RNA发生变化后，产生的蛋白质也会发生变化，所以神经系统传导的电信号也不一样。

既然改变RNA也可以改变一些生物性状，那么如何按照我们的想法让RNA发生改变呢？我们可以参考DNA编辑的方法来编辑RNA。

除了细菌特有的Cas酶，生物体内最常见的RNA编辑酶其实是阿达R，人类也用阿达R酶来修饰R N A，但人体内原有的A DA R酶功能有限，只能切割和改变特定的R N A，科学家在模仿CRISPR/Cas9系统后，做了一个叫CIRTS的系统。有了这个系统，科学家可以让ADAR酶代替Cas酶切割任何靶R N A，自由编辑RNA。RNA编辑尽最大努力。

找到了自由编辑RNA的方法，现在“编辑”们迫不及待地开始工作。

罗森塔尔在发现鱿鱼神经活动的“小秘密”后，开始尝试改造人类的神经通路。科学家发现，一个名为Nav1.7的基因决定了我们的疼痛敏感度。当它高度活跃时，能迅速将疼痛信号传递到大脑，这样我们就会有“刺穿皮肤的疼痛”。当你在痛苦的时候，你可能更愿意让这个基因失活，不再感受到痛苦，但是痛苦是保护我们生命的一道防线。如果你感受不到小痛苦，当更大的危险来临时，你就无法应对。因此，疼痛不可能永久消失，但现在，罗森塔尔可以让疼痛消失很长一段时间。他可以通过编辑疼痛组织中的RNA，在一段时间内降低Nav1.7基因的控制能力，这对遭受怀孕和枪伤等长期严重疼痛的人来说是个好消息。

麻省理工学院的张峰团队可以通过编辑RNA来降低老年痴呆症的风险。APOE4基因是阿尔茨海默病的遗传风险因素。有这种基因的人发病率较高，但其等位基因(功能相同的同一基因的不同亚型)APOE2没有这种风险。张峰的团队对APOE4基因产生的RNA进行了编辑，将有患病风险的两个碱基C转化为U，使这个RNA转化为APOE2基因的RNA，不影响其正常生理功能，消除其致病性。

德国海德堡癌症研究中心的免疫学家Nina Papavasilio也看到了RNA编辑治疗癌症的潜力。癌症的一个重要特征就是癌细胞有能力老死不相往来，疯狂增殖。这是因为癌细胞可以关闭通知细胞死亡的信号通路，停止“自杀”。如果RNA编辑可以使癌细胞释放的关闭信号失效，恢复细胞“自杀”通路的正常功能，癌症就可以不用药物治愈。两位编辑各有所长。

看到这里，你可能急于抗议。RNA编辑能做到的，DNA编辑已经做到了，可以做得更好，保证疾病不再复发。除了治病，还可以整容，延年益寿。DNA编辑有这么多优点，为什么还要再编辑RNA？

由于DNA编辑的突出优势，RNA编辑被忽视了几十年，直到人们发现DNA编辑并不适合人类。DNA编辑中最常用的Cas酶来自细菌，用在人身上会引起免疫反应。更大的隐患是，DNA编辑是终身的，会遗传给后代。一旦出现编辑错误或者一些意想不到的副作用，就会造成不可挽回的伤害。

RNA编辑可以弥补DNA编辑的这些缺点。ADAR酶是人体内原有的酶，不会引起免疫反应。RNA是DNA的拷贝。只要DNA存在，随时可以复制几百份RNA，所以身体并不珍惜。在蛋白质的合成被指示后，RNA将被移除。修饰过的RNA也是如此。即使改造是错误的，人体也可以很容易地消除改造后的RNA及其产生的蛋白质，对人体不会有任何影响。去掉不满意的RNA后，就足以产生“二次修饰”的RNA了。

当然，与强大的DNA编辑器相比，后起之秀的RNA编辑器还有很多不足。然而，与“一次性定型”的DNA编辑器相比，“允许后悔”的RNA编辑器可能会更快地进入人类生活，为许多疑难杂症带来新的曙光。