“精英控制者”开启治疗艾滋病新策略

极少数人，感染艾滋病病毒后，不使用抗病毒药物也能长期控制艾滋病病毒感染的进程。他们被称为“精英控”。

2020年，一项对64名艾滋病毒感染者的研究揭示了他们不同寻常的成功与病毒在其基因组中的定位之间的联系。这些“特殊患者”多年未使用抗逆转录病毒药物，身体一直很好。这些新发现虽然暂时无法达到治愈艾滋病的目的，但却开辟了一种新的策略，使感染者能够在不服药的情况下存活数十年。

有少数人感染了HIV-1病毒，他们可以在不使用联合抗逆转录病毒疗法(cART)或其他抗病毒手段的情况下，在长时间内自行控制其病毒复制和疾病进展。他们的血浆病毒浓度经常处于常规检测中，我们通常称这些感染者为精英控制者。这个特殊群体的存在证明了人体可以通过自身免疫反应长期控制HIV-1复制。精英控制者控制病毒复制的能力是多因素免疫监控共同作用的结果，不是单一因素可以解释的。其中，HIV-1特异性细胞免疫反应是影响HIV-1控制能力的重要因素。

HIV-1可以将自己的基因组整合到人类基因组中，整合到宿主基因组中的“原病毒”可以长期潜伏，形成HIV-1的病毒库。精英控制器的免疫学特征已有报道，但其病毒库的结构特征尚未阐明。这篇关于精英患者病毒库的论文详细报道了这类人群病毒库的特点:“深”库多分布在异染色质区。不同的前病毒分布在不同的染色质区域。根据整合区域的染色质状态，我们可以将病毒的储存分为“可活化储存(浅层)”和“深层储存”。所谓“可激活库”是指原病毒整合的染色质区域在自然状态下是开放的或有转录活性的，或者染色质结构在抗原或激活剂等外界刺激下开放或驱动转录。这部分储存库容易被激活逆转潜伏状态，所以往往处于不稳定状态。药物治疗中止后，这部分储存库会使体内的病毒迅速反弹。目前HIV-1研究热点“休克与杀伤”策略，就是用潜伏激活剂激活这部分HIV-1原病毒，然后由免疫系统识别并破坏感染细胞，从而清除储存。

但也有研究发现，即使是很强的潜伏激活剂也不能激活所有的病毒库，这些不能被诱导表达的库可以称为“深层库”。本次科学研究发现，精英控制者体内的HIV-1病毒库更倾向于形成“深库”状态，其前病毒整合多位于基因沙漠或转录不活跃的异染色质区域。这部分原病毒很难被诱导表达，处于长期甚至永久潜伏状态。精英控者体内的深层储库应该是有效免疫监控的长期选择压力的结果:即体内可诱导表达的“可激活储库(浅层)”不断被精英控者强大的免疫系统识别和清除，达到类似功能治愈的状态。

治疗HIV-1的不同策略需要一定的检测方法来评估治疗效果。除了常规的临床指标外，治疗前后HIV-1潜伏储存的大小也是一个重要的评价标准。这项科学研究的重要内容之一是利用各种高通量测序分析技术，准确测量和评估HIV-1原病毒潜伏库的结构特征。准确诊断HIV-1病毒潜伏库的大小和识别病毒库的状态对于评估临床治疗效果具有良好的指示。因此，可激活库的去除是否可以作为HIV功能性治愈的标准之一？如何诊断和鉴别可激活和深度存储的区别，有方法学标准吗？这些都是HIV-1病毒库未来研究领域需要回答的重要问题。尤其是一般的HIV-1患者不具备在自然状态下控制HIV-1的能力，强大的HIV-1特异性细胞免疫可能是精英控制者控制病毒复制的关键。通过深入了解精英控制者的HIV特异性免疫机制和潜伏库的结构特征，可以更好地设计治疗策略，诱导大部分患者在停药时控制HIV-1病毒血症，从而达到功能性治愈艾滋病的目的。

(来源:中国科学基金会杂志)