衰老的秘密完全零颠覆认知

袁岳

人体内最长寿的细胞是什么？答案是脑神经细胞。

就在几年前，科学界普遍认为成人大脑没有细胞更新的能力。后续研究推翻了这一观点，但新生成的脑细胞数量极其有限。绝大多数脑细胞在“成年”后不再更新，而是会一直工作到“主人”去世。

脑细胞的寿命与大脑的独特功能有关，因为一个人的一生记忆是通过互联的神经网络储存的。一旦连接中断，记忆就消失了。如果脑细胞不断更新，这个人可能会活很久，但他的自我意识会随着神经连接的中断而被彻底抹去，逐渐变成另一个人。恐怕没人想要这么长的寿命吧？

但是，太长的细胞寿命也有问题，这将很难纠正D N A复制错误。众所周知，D N A是最重要的遗传物质，DNA序列决定了细胞会长成什么样。DNA复制容易出错，这是基因突变的主要来源。这时候最好的解决办法就是让这个突变的细胞死掉，生成一个新的细胞来填补空的缺失。事实上，人体的大部分组织都是通过细胞更新来维持健康的。比如所有皮肤细胞每周更新一次，组成人体消化道的所有细胞每月更换一次，避免基因突变带来的不良影响。癌细胞之所以有害，是因为它们只关心自己的寿命，拒绝被替代。最后的结果是“大师”被杀。

在一个人的发育过程中，他的脑神经干细胞会疯狂分裂，最终形成约800亿个脑细胞。这些脑神经细胞一旦成熟，就不会更新，细胞分裂时的DNA复制错误就会被修复，没有机会修改。结果就是同一个人的不同脑细胞含有不同的基因，科学家称之为“体细胞镶嵌”。

这个现象可以很好的解释为什么神经系统疾病的遗传机制很难研究，因为很多神经系统疾病的致病基因只存在于少数脑细胞中，所以研究起来太难了。比如自闭症、抑郁症、老年痴呆症这些常见的神经系统疾病，已经发现了大量的致病基因，但即使是最常见的致病基因也只占总病例数的百分之几，因为这些致病基因很可能是在脑组织发育过程中发生了突变，在人体其他细胞中是找不到的，所以研究起来太难了。

即使神经发育过程中没有不良基因突变，也存在脑神经细胞寿命过长的问题，即不能保证DNA完好无损。要知道，每一个DNA分子都是一个长链大分子，中间经常断裂，需要不断修复。一旦断裂次数过多，修复能力跟不上，细胞功能就会受到影响。

那么，不能随时更新的脑细胞如何修复DNA损伤呢？这是美国SalkI n s t i t u t e主任Rusty Gage博士正在研究的课题。

通常，研究DNA损伤的科学家会关注损伤本身。他们会找出损伤的位置，然后分析这些损伤产生了什么影响。贾格尔博士采取了不同的方法，决定研究DNA修复过程。在他看来，损坏是由于修理不及时造成的。如果能搞清楚D N A修复的细节，就能从另一个侧面知道DNA损伤意味着什么。

研究人员首先使用诱导剂将人类胚胎干细胞转化为神经细胞，然后在细胞培养基中加入一种特殊标记的人工核苷。它是核苷酸的前体，可视为DNA损伤修复过程中替换的备件。经过一段时间的细胞培养后，研究人员从神经细胞中提取DNA并进行分析，看看标记的人工核苷是如何分布的，这样我们就可以知道DNA修复发生在哪里。

分析令人惊讶。这些标记并不是均匀分布的，而是集中在大约65000个热点上，这些热点加起来只占人类基因组的2%。这一结果表明，DNA修复机制不是对等的，而是集中在一些重要的基因位点上。

进一步分析表明，这些基因位点中有许多是编码与神经退行性疾病相关的蛋白质。因此，老年痴呆症、帕金森病等老年人常见病，很可能是脑神经细胞DNA修复功能减弱的结果。

更有趣的是，当研究人员在培养基中添加一些可以引起基因突变的化学试剂时，热点附近的DNA往往比其他区域更稳定，更不容易受到突变试剂的影响。这进一步说明这些热点是受保护的基因片段，其功能非常重要。

最稳定的热点之一与DNA甲基化有关。它是甲基DNA分子上的修饰物，可以决定哪些基因应该被激活，哪些基因应该被关闭。DNA甲基化模式是衡量细胞年龄最重要的指标。许多科学家此前证明，通过分析脑细胞的DNA甲基化模式，我们可以相当准确地判断一个人大脑组织的老化程度。

加格博士将研究成果写成论文，发表在2021年4月2日出版的《科学》杂志上。该论文引起了广泛关注，因为这一发现为药厂提供了一种全新的思路。如果我们试图激活神经细胞的DNA修复系统，我们可能会延缓神经退行性疾病的发展，甚至延缓衰老。